Gastroenterologia Xagena
EASL 2017
AASLD

Sottotipi molecolari di tumori stromali gastrointestinali KIT/PDGFRA wild-type


I tumori stromali gastrointestinali ( GIST ) wild-type, che mancano di mutazioni geniche KIT e PDGFRA, sono la forma primaria di GIST nei bambini, e di tanto in tanto si verificano negli adulti.
Questi tumori rispondono poco alla terapia mirata standard.
Una caratterizzazione molecolare e clinica più precisa potrebbe migliorarne la gestione.

Sono state valutate le caratteristiche genomiche cliniche e tumorali di GIST wild-type.

I pazienti arruolati in uno studio osservazionale presso il National Institutes of Health ( NIH ) a partire dal 2008 sono stati valutati in una clinica per i tumori GIST, una volta o due volte all'anno.
I pazienti hanno fornito l'accesso alle cartelle cliniche e ai campioni tumorali.

Sono stati reclutati i pazienti con età inferiore a 19 anni con GIST o a partire da 19 anni con noto GIST wild-type ( senza mutazioni in KIT o PDGFRA ); sono stati arruolati 116 pazienti con GIST wild-type, e 95 avevano adeguati campioni tumorali disponibili. I tumori sono stati caratterizzati mediante analisi immunoistochimiche per succinato deidrogenasi ( SDH ) subunità B, sequenziamento di geni SDH, e determinazione di metilazione del promoter SDHC.
Il test sulla linea germinale dei geni SDH è stato offerto ai pazienti e alle famiglie consenzienti.

Per la classificazione, i tumori sono stati caratterizzati da mutazioni SDHA, B, C, o D ( SDHX ) e altre alterazioni genetiche ed epigenetiche, tra cui la presenza di mutazioni nella linea germinale.
Le caratteristiche cliniche sono state classificate.

I campioni GIST wild-type di 95 pazienti ( età media, 23 anni; 70% di sesso femminile ) sono stati classificati in 3 sottotipi molecolari: SDH-competente ( n=11 ), definito dalla rilevazione di SDHB mediante immunoistochimica; e 2 tipi di GIST SDH-carenti ( n=84 ).

Dei tumori SDH-carenti, 63 ( 67% ) avevano mutazioni SDH e in 31 su 38 ( 82% ), la mutazione SDHX era presente anche nella linea germinale.

21 tumori ( 22% ) SDH-carenti avevano metilazione del promoter SDHC, portando a silenziamento dell'espressione.

Le mutazioni in noti pathway cancro-associati sono stati identificati in 9 degli 11 tumori SDH-competenti.

Tra i pazienti con tumori SDH-mutanti, il 62% era di sesso femminile ( 39 su 63 ), l’età mediana era di 23 anni, e circa il 30% presentava metastasi ( fegato, 12 su 58; peritoneo, 6 su 58; linfonodi15 su 23 ).

I tumori SDHC-epimutanti hanno colpito per lo più giovani donne ( 20 su 21; età mediana 15 anni ) e circa il 40% presentava metastasi ( fegato, 7 su 19; peritoneo, 1 su 19; linfonodi, 3 su 8 ).

I tumori SDH-carenti si sono verificati solo nello stomaco e avevano un corso indolente.

In conclusione, uno studio osservazionale di GIST wild-type ha consentito la valutazione di un gran numero di pazienti con questa malattia rara.
Sono stati identificati tre sottotipi molecolari con implicazioni per la prognosi e la gestione clinica. ( Xagena2016 )

Boikos SA et al, JAMA Oncol 2016; 2: 922-928

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