MUC16, che codifica per l'antigene del cancro 125 ( CA-125 ), è frequentemente mutato nel tumore gastrico; tuttavia, la sua associazione con il carico mutazionale tumorale ( TML ) e gli esiti nei pazienti con tumore allo stomaco non è stata ancora stabilita.
Si è determinato se le mutazioni di MUC16 siano associate a carico mutazionale tumorale e alla prognosi nei pazienti con cancro allo stomaco.
È stata effettuata una analisi statistica dei dati genomici da 437 campioni di tumore gastrico ottenuti da The Cancer Genome Atlas ( TCGA ) e 256 campioni da una coorte asiatica.
Entrambe le coorti contenevano dati di pazienti con tumore gastrico coinvolti in precedenti studi genomici.
La coorte TCGA è stata utilizzata come set di scoperta e la coorte asiatica come set di convalida.
Gli esiti primari erano la frequenza delle mutazioni, la sopravvivenza globale e il carico mutazionale tumorale.
MUC16 è risultato mutato in 168 su 437 ( 38.4% ) campioni di tumore gastrico dalla coorte TCGA e in 57 su 256 ( 22.3% ) dalla coorte asiatica.
In entrambe le coorti, i campioni di tumore gastrico con mutazioni MUC16 hanno mostrato un carico mutazionale tumorale significativamente maggiore rispetto a quelli senza mutazioni MUC16 ( numero di mutazioni mediane: coorte TCGA, 264 con mutazione MUC16 versus 115 senza; coorte asiatica, 134 con mutazione MUC16 vs 74 senza; P minore di 0.001 ).
Questa associazione era indipendente dalle mutazioni in POLE e BRCA1/2 e dalle firme mutazionali nella coorte TCGA ( odds ratio, OR=1.87, P minore di 0.001 ) e nella coorte asiatica ( OR=1.69, P minore di 0.001 ).
Le mutazioni di MUC16 erano significativamente associate a una prognosi migliore in entrambe le coorti ( sopravvivenza globale mediana, 46.9 vs 26.7 mesi; test log-rank, P=0.007 coorte TCGA e non-calcolabile vs 36.8 mesi; P=0.04, coorte asiatica; la sopravvivenza mediana complessiva dei pazienti con tumore gastrico e mutazioni MUC16 non può essere calcolata perché più della metà dei pazienti del gruppo erano vivi ).
L'associazione è rimasta statisticamente significativa dopo aver controllato per età, sesso, stadio TNM, mutazioni in POLE e BRCA1/2 e firme delle mutazioni ( hazard ratio, HR=0.61, log rank test, P=0.01 ).
La risposta immunitaria e i circuiti di regolazione del ciclo cellulare sono stati tra le prime vie di segnalazione modificate in campioni con mutazioni MUC16 ( punteggio di arricchimento normalizzato, 1.70 e 2.04; P aggiustato minore di 0.001 ).
Il significato prognostico della mutazione MUC16 identificato nella coorte TCGA è stato validato nella coorte asiatica.
Questi risultati indicano che le mutazioni di MUC16 possono essere associate a maggiore carico mutazionale tumorale, migliori risultati di sopravvivenza e percorsi di risposta immunitaria e del ciclo cellulare.
Questi risultati possono essere immediatamente applicabili per guidare il trattamento immunoterapico per i pazienti con carcinoma gastrico. ( Xagena2018 )
Li X et al, JAMA Oncol 2018; 4: 1691-1698
Onco2018 Gastro2018
