Le attuali terapie sistemiche per l'adenocarcinoma duttale del pancreas metastatico sono associate a esiti sfavorevoli con un tasso di sopravvivenza globale ( OS ) a 5 anni inferiore al 5%.
Sono state valutate la sicurezza e l'attività antitumorale del Mitazalimab, un anticorpo IgG1 agonista CD40 umano, con FOLFIRINOX modificato ( mFOLFIRINOX; Fluorouracile, Leucovorina, Oxaliplatino e Irinotecan ), in pazienti naive alla chemioterapia con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico.
OPTIMIZE-1 era uno studio di fase 1b/2 a braccio singolo, multicentrico, che ha arruolato adulti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico confermato istologicamente e ECOG performance status pari a 0 o 1 in 14 ospedali universitari in Belgio, Francia e Spagna.
L'endpoint primario della fase 1b era determinare la dose raccomandata di fase 2 di Mitazalimab per via endovenosa ( 450 microg/kg o 900 microg/kg ) quando combinato con mFOLFIRINOX per via endovenosa ( Oxaliplatino 85 mg/m2, Leucovorina 400 mg/m2, Irinotecan 150 mg/m2, Fluorouracile 2.400 mg/m2 ).
Nel primo ciclo di trattamento di 21 giorni, Mitazalimab è stato somministrato nei giorni 1 e 10 e mFOLFIRINOX nel giorno 8. Nei successivi cicli di 14 giorni, Mitazalimab è stato somministrato 2 giorni dopo mFOLFIRINOX.
L'endpoint primario della fase 2 era il tasso di risposta oggettiva.
Le analisi di attività e sicurezza sono state condotte rispettivamente sul set di analisi completo ( tutti i pazienti che hanno ricevuto la combinazione di Mitazalimab alla dose raccomandata di fase 2 e mFOLFIRINOX per almeno due cicli di trattamento ) e sul set di sicurezza ( tutti i pazienti che hanno ricevuto un trattamento in studio ).
L'arruolamento è stato completato e i dati hanno rappresentato un'analisi primaria della sperimentazione in corso.
Nel periodo 2021-2023 sono stati sottoposti a screening 88 pazienti e ne sono stati arruolati 70 ( 40, 57%, erano donne e 30, 43%, uomini ).
Nella fase 1b, 900 microg/kg di Mitazalimab sono stati determinati come dose raccomandata per la fase 2. Complessivamente, 5 pazienti hanno ricevuto 450 microg/kg di Mitazalimab; 65 hanno ricevuto 900 microg/kg di Mitazalimab.
Non sono state osservate tossicità dose-limitanti a 450 microg/kg ed è stata osservata una tossicità dose-limitante a 900 microg/kg. 57 pazienti sono stati valutati per l'attività e tutti i 70 pazienti sono stati inclusi nel set di sicurezza.
Al cutoff dei dati a novembre 2023, il follow-up mediano è stato pari a 12.7 mesi. Dei 57 pazienti, 29 ( 51% ) sono rimasti nello studio e 18 ( 32% ) sono rimasti in trattamento.
L'endpoint primario ( tasso di risposta oggettiva superiore al 30% ) è stato raggiunto ( tassi di risposta oggettiva in 23, 40%; intervallo di confidenza ( IC ) unilaterale al 90% maggiore o uguale a 32 pazienti su 57 ).
Gli eventi avversi di grado 3 o maggiore più comuni sono stati neutropenia ( 18 su 70 pazienti, 26% ), ipokaliemia ( 11 pazienti, 16% ) e anemia e trombocitopenia ( 8 pazienti, 11% ).
Eventi avversi gravi sono stati segnalati in 29 pazienti su 70 ( 41% ), i più comuni dei quali sono stati: vomito ( 5 su 70 pazienti, 7% ), diminuzione dell'appetito ( 4, 6% ) e diarrea e colangite ( 3 su 70 pazienti per ciascuno, 4% ), nessuno dei quali è stato considerato correlato al Mitazalimab.
Non sono stati segnalati decessi associati al trattamento.
Mitazalimab con mFOLFIRINOX ha dimostrato una sicurezza gestibile e un'attività incoraggiante, giustificando lo sviluppo continuo in uno studio di fase 3 randomizzato e controllato.
I risultati di OPTIMIZE-1 aprono la strada a ulteriori esplorazioni e conferme di un nuovo regime di trattamento immunoterapico per l'adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico, che è un tumore complesso e aggressivo con tassi di sopravvivenza molto bassi e opzioni di trattamento limitate. ( Xagena2024 )
Van Laethem JL et al, Lancet Oncology 2024; 25: 853-864
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