La maggior parte degli adenocarcinomi esofagogastrici ( OGA ) e dei tumori colorettali ( CRC ) sono efficienti nella riparazione del mismatch ( MMRp ), rispondendo in modo scarso all'inibizione del checkpoint immunitario.
Sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Domatinostat ( inibitore dell'istone deacetilasi [ HDAC ] ) più Avelumab ( anticorpo anti-PD-L1; Bavencio ) nei pazienti con adenocarcinomi esofagogastrici e tumori colorettali efficienti nella riparazione del mismatch, inoperabili, avanzati / metastatici precedentemente trattati.
I pazienti idonei sono stati valutati in uno studio di fase II multicentrico, in aperto, di escalation / espansione della dose.
Nella fase di escalation, i pazienti hanno ricevuto dosi crescenti di Domatinostat 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno, 200 mg due volte al giorno per via orale per 14 giorni, seguite da dosaggio continuo più Avelumab 10 mg/kg somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane per determinare la dose di fase II raccomandata ( RP2D ).
La fase di espansione dello studio ha valutato il miglior tasso di risposta obiettiva ( ORR ) durante 6 mesi mediante i criteri RECIST versione 1.1 utilizzando un disegno ottimale Simon a due stadi con 2/9 e 1/10 risposte necessarie per procedere allo stadio 2 nelle coorti di adenocarcinomi esofagogastrici e tumori colorettali, rispettivamente.
I pazienti ( n=40 ) sono stati arruolati nel periodo 2019-2021. I pazienti nella fase di escalation della dose ( n=12 ) sono stati valutati per confermare la dose di fase II raccomandata di Domatinostat 200 mg due volte al giorno più Avelumab 10 mg/kg.
Non sono state osservate tossicità dose-limitanti. 21 pazienti sono stati trattati con la dose di fase II raccomandata, 19 ( 9 adenocarcinomi esofagogastrici e 10 tumori colorettali ) erano valutabili per il miglior tasso di risposta obiettiva; 2 pazienti con tumori colorettali non hanno ricevuto il trattamento di combinazione e non erano valutabili per l'analisi dell'endpoint primario.
Sono stati valutati 6 pazienti nelle fasi di escalation della dose ed espansione. Nella coorte di adenocarcinomi esofagogastrici, il miglior tasso di risposta obiettiva è stato del 22.2% e la durata mediana del controllo della malattia è stata di 11.3 mesi.
Non sono state osservate risposte nella coorte dei tumori colorettali. Non sono stati segnalati eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento alla dose di fase II raccomandata.
Le risposte nella coorte di adenocarcinomi esofagogastrici hanno soddisfatto i criteri per l'espansione alla fase 2 del reclutamento con un profilo di sicurezza accettabile. Non ci sono stati segnali sufficienti nella coorte di tumori colorettali per progredire alla fase 2. ( Xagena2024 )
Cartwright E et al, ESMO Open 2024;9(4):102971
XagenaMedicina_2024