Sono necessarie opzioni di gestione a lungo termine che colpiscano specificamente l’infiammazione sottostante nell’esofagite eosinofila.
Dupilumab ( Dupixent ) blocca la componente recettoriale condivisa per l’interleuchina IL-4 / IL-13.
E' stata valutata l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di Dupilumab negli adulti e negli adolescenti con esofagite eosinofila arruolati nella parte B dello studio LIBERTY EoE TREET che hanno continuato con la parte C ( parte B-C ).
LIBERTY EoE TREET è uno studio di fase 3 in tre parti, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto in 65 ospedali e cliniche private in dieci Paesi in Australia, Canada, Europa e Stati Uniti.
Erano ammissibili adulti o adolescenti di età maggiore o uguale a 12 anni con diagnosi di esofagite eosinofila mediante biopsia endoscopica ( picco della conta degli eosinofili intraepiteliali esofagei superiore o uguale a 15 eosinofili per campo ad alto ingrandimento, eos/hpf ) da almeno una regione esofagea nonostante 8 settimane di inibitori della pompa protonica ( PPI ) ad alte dosi e un punteggio DSQ ( Disphagia Symptom Questionnaire ) di almeno 10 al basale.
Nella parte B, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Dupilumab 300 mg per via sottocutanea settimanalmente o ogni 2 settimane oppure placebo settimanale fino alla settimana 24.
La randomizzazione è stata effettuata stratificando in base all’età ( meno di 18 anni vs 18 anni e oltre ) e all’uso di inibitori della pompa protonica alla randomizzazione ( sì vs no ).
I pazienti e i ricercatori coinvolti nello studio non conoscevano l’esito della randomizzazione.
I pazienti idonei che hanno ricevuto il placebo nella parte B e hanno continuato con la parte C sono stati nuovamente assegnati in modo casuale a Dupilumab settimanale ( gruppo placebo / Dupilumab settimanale ) o Dupilumab ogni 2 settimane ( placebo / Dupilumab ogni 2 settimane ), con placebo corrispondente in alternanza con Dupilumab.
I pazienti assegnati in modo casuale a uno dei regimi posologici di Dupilumab nella parte B sono rimasti con lo stesso regime nella parte C per altre 28 settimane ( gruppo Dupilumab settimanale / Dupilumab settimanale o gruppo Dupilumab ogni 2 settimane / Dupilumab ogni 2 settimane ).
L'assegnazione del trattamento nella parte C è stata gestita da IVRS/IWRS per mantenere l'assegnazione del trattamento in cieco nella parte B. L'endpoint primario di questo studio è stato riportato; sono stati riportati gli esiti della settimana 52 della parte B-C.
Le analisi di efficacia e sicurezza sono state effettuate nel set di analisi di sicurezza della parte C, che comprendeva tutti i pazienti randomizzati nella parte B, che erano entrati nella parte C ed erano stati trattati con qualsiasi farmaco in studio nella parte C.
Nel periodo 2019-2021, 240 pazienti sono stati assegnati in modo casuale alla parte B, di cui 227 ( 74 nel gruppo placebo, 74 nel gruppo Dupilumab settimanale e 79 nel gruppo Dupilumab ogni 2 settimane ) hanno continuato nella parte B-C e sono stati inclusi nella presente analisi.
37 pazienti sono passati dal placebo a Dupilumab settimanale e 37 dal placebo a Dupilumab ogni 2 settimane; 74 pazienti hanno continuato con Dupilumab settimanale e 79 hanno continuato con Dupilumab ogni 2 settimane.
Dei pazienti che sono entrati nella parte B-C, 75 ( 33% ) erano adolescenti, 145 ( 64% ) maschi, 82 ( 36% ) femmine e 206 ( 91% ) bianchi.
Alla settimana 52, 55 pazienti ( 85% ) nel gruppo Dupilumab settimanale / Dupilumab settimanale, 25 ( 68% ) nel gruppo placebo / Dupilumab settimanale, 54 ( 74% ) nel gruppo Dupilumab ogni 2 settimane / Dupilumab ogni 2 settimane, e 23 ( 72% ) nel gruppo placebo / Dupilumab ogni 2 settimane hanno raggiunto un picco della conta degli eosinofili intraepiteliali esofagei pari o inferiore a 6 eos/hpf.
La variazione percentuale media rispetto al basale della parte B del picco della conta degli eosinofili è stata pari a -95.9% nel gruppo Dupilumab settimanale / Dupilumab settimanale, -84.2% nel gruppo placebo / Dupilumab settimanale, -84.8% nel gruppo Dupilumab ogni 2 settimane / Dupilumab ogni 2 settimane e -91.2% nel gruppo placebo / ogni 2 settimane con Dupilumab alla settimana 52.
Alla settimana 52, la variazione media rispetto al basale della parte B nel punteggio del sistema di punteggio istologico dell'esofagite eosinofila ( HSS ) era -1.0 punti nel gruppo Dupilumab settimanale / Dupilumab settimanale e -0.9 punti nel gruppo placebo / Dupilumab settimanale; la variazione media del punteggio dello stadio HSS dell’esofagite eosinofila è stata di -0.9 punti nel gruppo Dupilumab settimanale / Dupilumab settimanale e -0.9 punti nel gruppo placebo / Dupilumab settimanale.
Miglioramenti simili sono stati osservati nei gruppi Dupilumab ogni 2 settimane.
La variazione assoluta media rispetto al basale della parte B nel punteggio DSQ è stata -30.3 punti nel gruppo Dupilumab settimanale / Dupilumab settimanale, -27.3 punti nel gruppo placebo / Dupilumab settimanale, -20.9% nel gruppo Dupilumab ogni 2 settimane / Dupilumab ogni 2 settimane e -23.7% nel gruppo placebo / Dupilumab ogni 2 settimane alla settimana 52.
La variazione media rispetto al basale della parte B nel punteggio di riferimento endoscopico è stata di -5.4 punti nel gruppo Dupilumab settimanale / Dupilumab settimanale, -6.1 punti nel gruppo placebo / Dupilumab settimanale, -5.2% nel gruppo Dupilumab ogni 2 settimane / Dupilumab ogni 2 settimane e -4.3% nel gruppo placebo / Dupilumab ogni 2 settimane alla settimana 52.
Durante la parte B-C, un paziente ( 3% ) nel gruppo placebo / Dupilumab settimanale, uno ( 1% ) nel gruppo Dupilumab settimanale / Dupilumab settimanale e uno ( 3% ) nel gruppo placebo / Dupilumab ogni 2 settimane hanno ricevuto farmaci di salvataggio.
Un paziente ( 3% ) nel gruppo placebo / Dupilumab ogni 2 settimane e uno ( 1% ) nel gruppo Dupilumab ogni 2 settimane / Dupilumab ogni 2 settimane sono stati sottoposti a una procedura di salvataggio di dilatazione esofagea.
Gli eventi avversi più comuni emersi dal trattamento sono state le reazioni al sito di iniezione ( 10, 14%, nel gruppo Dupilumab settimanale / Dupilumab settimanale e 4, 11%, nel gruppo placebo / Dupilumab settimanale ).
I miglioramenti nelle caratteristiche istologiche, sintomatiche, endoscopiche e molecolari dell'esofagite eosinofila osservati dopo 24 settimane di trattamento settimanale con Dupilumab sono stati mantenuti o hanno continuato a migliorare fino alla settimana 52.
Questi risultati rafforzano l'importanza della somministrazione settimanale di Dupilumab, piuttosto che ogni 2 settimane, per il miglioramento dei sintomi negli adulti e negli adolescenti con esofagite eosinofila. ( Xagena2023 )
Rothenberg ME et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2023; 8: 990-1004
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