Uno studio multicentrico di fase 3 ha mostrato che l’anticorpo monoclonale Ustekinumab ( Stelara ) è grado di indurre in modo risposta clinica e remissione in una coorte di pazienti con malattia di Crohn attiva da moderata a grave non-responder alla terapia convenzionale
Alla 6.a settimana, il 55.5% dei pazienti randomizzati a ricevere una dose singola per via endovenosa di circa 6 mg/kg di Ustekinumab hanno raggiunto una risposta clinica, così come il 51.7% di coloro che hanno ricevuto una singola dose di 130 mg, rispetto al 28.7% di coloro che erano stati trattati con il placebo ( p inferiore a 0.001 ).
A 8 settimane, il 40.2% e il 30.6% dei pazienti nei gruppi 6 mg/kg e 130 mg erano rispettivamente in remissione clinica contro il 19.6% del gruppo placebo ( p inferiore a 0.009 ).
Ustekinumab blocca le interleuchine 12 e 23 agendo sulla subunità p40. Il farmaco è già stato approvato nel trattamento della psoriasi a placche e della artrite psoriasica.
In un precedente studio che aveva interessato 526 pazienti con malattia di Crohn, refrattario al trattamento con anti-TNF ( fattore di necrosi tumorale ), la terapia di induzione con Ustekinumab alle dosi di 1, 3, e 6 mg/kg è risultata associata a una risposta clinica nel 36.6%, 34.1% e 39.7% dei pazienti, rispetto al 23.5% dei pazienti trattati con placebo.
Tuttavia, non era stato determinato se Ustekinumab fosse anche efficace nei pazienti che non avevano risposto al trattamento convenzionale, ma che non erano refrattari alla terapia anti-TNF.
Hanno preso così avvio gli studi UNITI di fase 3. UNITI-1 ha esaminato una popolazione che proveniva dal fallimento della terapia anti-TNF. In UNITI-2 i pazienti avevano fallito il trattamento precedente consistente in soppressori immunitari e corticosteroidi.
Lo studio ha incluso 628 pazienti la cui durata mediana della malattia era di 6.4 anni e il punteggio al basale alla scala CDAI ( Crohn’s Disease Activity Index ) era 303.
I partecipanti avevano inoltre elevati livelli di proteina C-reattiva e livelli di calprotectina fecale superiori a 250 mg/kg, o evidenza endoscopica di infiammazione attiva.
L'endpoint primario era una diminuzione di 100 punti alla scala CDAI alla 6.a settimana o un punteggio CDAI inferiore a 150 se il punteggio basale era compreso tra 220 e 248.
Circa il 40% dei pazienti stava assumendo corticosteroidi al basale, con una dose giornaliera poco meno del 20 mg, e un terzo riceveva immunosoppressori, come Azatioprina o Metotrexato.
Circa un terzo dei pazienti aveva ricevuto un antagonista del TNF, ma non avevano incontrato le definizioni di fallimento del trattamento, e il 70% era naive agli antagonisti del TNF.
Percentuali sostanzialmente più elevate di pazienti nei due gruppi Ustekinumab ha presentato un calo di 70 punti alla scala CDAI a 8 settimane rispetto al placebo.
E’ stato osservato un effetto precoce di Ustekinumab già a 3 settimane.
Miglioramenti della qualità di vita erano anche statisticamente significativi.
Non ci sono stati decessi, infezioni opportunistiche, o casi di tubercolosi nel corso dello studio. Le infezioni e i gravi eventi avversi sono risultati simili tra i gruppi senza una chiara relazione dose-risposta; non sono stati riscontrati tumori maligni ( anche se questo era uno studio a breve termine ) ed eventi cardiovascolari maggiori.
Le reazioni da infusione sono state rare; non si sono verificati casi di anafilassi.
In conclusione, in una ampia popolazione di pazienti con forma moderata-grave di malattia di Crohn che avevano precedentemente fallito la terapia convenzionale, con il 69% dei pazienti naive agli antagonisti del TNF, Ustekinumab somministrato per via endovenosa ha indotto risposta clinica e remissione clinica in un numero significativo di pazienti con entrambe le dosi utilizzate, ma la grandezza degli effetti del trattamento erano maggiori con il più alto dosaggio di 6 mg/kg rispetto alla dose fissa di 130 mg. ( Xagena2015 )
Fonte: American College of Gastroenterology ( ACG ) Annual Meeting, 2015
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