Il beneficio della combinazione di chemioterapia neoadiuvante e adiuvante e dell’inibizione del checkpoint immunitario nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o gastroesofageo localmente avanzato e resecabile non è noto.
È stata valutata l'attività antitumorale di Pembrolizumab ( Keytruda ) neoadiuvante e adiuvante più chemioterapia nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o gastro-esofageo resecabile localmente avanzato.
KEYNOTE-585 è uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, condotto in 143 centri medici in 24 Paesi.
I pazienti eleggibili avevano un'età pari o superiore a 18 anni con adenocarcinoma gastrico o gastroesofageo non trattato, localmente avanzato, resecabile e un ECOG PS ( performance status ) pari a 0-1.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Pembrolizumab neoadiuvante 200 mg per via endovenosa o placebo ( soluzione salina ) più chemioterapia doppietta a base di Cisplatino ( coorte principale ) ogni 3 settimane per 3 cicli, seguiti da intervento chirurgico, Pembrolizumab adiuvante o placebo più chemioterapia per 3 cicli, quindi Pembrolizumab adiuvante o placebo per 11 cicli.
Una piccola coorte è stata inoltre assegnata in modo casuale a Pembrolizumab o placebo più chemioterapia a base di Fluorouracile, Docetaxel e Oxaliplatino ( FLOT ) ( coorte FLOT ) ogni 2 settimane per 4 cicli, seguiti da intervento chirurgico, Pembrolizumab adiuvante o placebo più Fluorouracile, Docetaxel e Oxaliplatino FLOT per quattro cicli, poi Pembrolizumab adiuvante o placebo per 11 cicli. I pazienti sono stati stratificati per regione geografica, stadio del tumore e struttura della chemioterapia.
Gli endpoint primari erano la risposta patologica completa ( esaminata a livello centrale ), la sopravvivenza libera da eventi ( esaminata dallo sperimentatore ), la sopravvivenza globale nella popolazione intention to treat e la sicurezza valutata in tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del trattamento in studio.
Tra ottobre 2017 e gennaio 2021, su 1.254 pazienti sottoposti a screening, 804 sono stati assegnati in modo casuale alla coorte principale, di cui 402 sono stati assegnati al gruppo Pembrolizumab più chemioterapia a base di Cisplatino e 402 al gruppo placebo più chemioterapia a base di Cisplatino e 203 alla coorte Fluorouracile, Docetaxel e Oxaliplatino, di cui 100 sono stati assegnati al gruppo Pembrolizumab più Fluorouracile, Docetaxel e Oxaliplatino e 103 al gruppo placebo più Fluorouracile, Docetaxel e Oxaliplatino.
Nella coorte principale di 804 partecipanti, 575 ( 72% ) erano maschi e 229 ( 28% ) erano femmine. Nella coorte principale, dopo un follow-up mediano di 47.7 mesi, Pembrolizumab è risultato superiore al placebo in termini di risposta patologica completa ( 52 su 402 rispetto a 8 su 402; differenza 10.9%; P minore di 0.00001 ).
La sopravvivenza libera da eventi mediana è stata più lunga con Pembrolizumab rispetto al placebo ( 44.4 mesi vs 25.3 mesi; hazard ratio HR 0.81; P=0.0198 ) ma non ha raggiunto la soglia di significatività statistica ( P=0.0178 ).
La sopravvivenza globale mediana è stata di 60.7 mesi nel gruppo Pembrolizumab versus 58.0 mesi nel gruppo placebo ( HR 0.90; P=0.174 ).
Eventi avversi di grado 3 o superiore di qualsiasi causa si sono verificati in 312 su 399 pazienti ( 78% ) nel gruppo Pembrolizumab e in 297 su 400 pazienti ( 74% ) nel gruppo placebo; i più comuni sono stati nausea ( 240, 60%, vs 247, 62% ), anemia ( 168, 42%, vs 158, 40% ) e diminuzione dell'appetito ( 163, 41%, vs 172, 43% ).
Eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati segnalati in 102 ( 26% ) e 97 ( 24% ) pazienti. Eventi avversi correlati al trattamento che hanno portato al decesso si sono verificati in 4 pazienti ( 1% ) nel gruppo Pembrolizumab ( ischemia interstiziale, polmonite, diminuzione dell'appetito e danno renale acuto, n=1 ciascuno ) e in 2 pazienti ( inferiore a 1%) nel gruppo placebo ( sepsi neutropenica e colite neutropenica, n=1 ciascuno ).
Sebbene Pembrolizumab nel setting neoadiuvante e adiuvante rispetto al placebo abbia migliorato la risposta patologica completa, ciò non si è tradotto in un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da eventi nei pazienti con tumore gastrico o con tumore gastroesofageo resecabile localmente avanzato non-trattato. ( Xagena2024 )
Shitara K et al, Lancet Oncology 2024; 25: 212-224
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