L’approccio curativo ottimale per l’adenocarcinoma dell’esofago e della giunzione esofagogastrica non è noto.
È stata confrontata la terapia trimodale ( radioterapia preoperatoria con Carboplatino più Paclitaxel, regime CROSS ) con regimi chemioterapici perioperatori contemporanei ottimali ( Epirubicina più Cisplatino o Oxaliplatino più Fluorouracile o Capecitabina, regime MAGIC modificato, prima del 2018 e Fluorouracile, Leucovorin, Oxaliplatino e Docetaxel, FLOT, successivamente ).
Neo-AEGIS era uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, condotto in 24 Centri in Europa.
Pazienti di età pari o superiore a 18 anni con tumore in stadio clinico T2-3, stadio nodale N0-3 e adenocarcinoma M0 dell'esofago e della giunzione esofagogastrica sono stati assegnati in modo casuale alla chemioterapia perioperatoria ( 3 cicli preoperatori e 3 postoperatori di 3 settimane di Epirubicina 50 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1 più Cisplatino 60 mg/m2 per via endovenosa o Oxaliplatino 130 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1 più infusione continua di Fluorouracile 200 mg/m2 al giorno o Capecitabina orale 625 mg/m2 due volte al giorno fino al 2018, con 4 cicli preoperatori e 4 postoperatori di 2 settimane di 2.600 mg/m2 di Fluorouracile, 85 mg/m2 di Oxaliplatino, 200 mg/m2 di Leucovorina e 50 mg/m2 di Docetaxel per via endovenosa il giorno 1 come opzione dal 2018 ) o terapia trimodale ( 41.4 Gy in 23 frazioni nei giorni 1-5, 8-12, 15-19, 22-26 e 29-31 con area sotto la curva per via endovenosa 2 mg/ml al minuto di Carboplatino più 50 mg/m2di Paclitaxel per via endovenosa nei giorni 1, 8, 15, 22 e 29 ).
L'endpoint primario era la sopravvivenza globale ( OS ), valutata in tutti i pazienti assegnati in modo casuale che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio, indipendentemente dal farmaco in studio ricevuto, secondo l'intention-to-treat ( ITT ).
Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da malattia ( DFS ), la sede del fallimento del trattamento, le complicanze operatorie, la tossicità, la risposta patologica ( completa, ypT0N0, e maggiore, regressione tumorale di grado 1 e 2 ), resezione senza margini ( R0 ) e qualità di vita correlata alla salute.
I dati di tossicità e sicurezza sono stati analizzati nella popolazione di sicurezza, definita come pazienti che hanno assunto almeno una dose del farmaco in studio, in base al trattamento effettivamente ricevuto.
Il calcolo iniziale della potenza si basava sulla superiorità della terapia trimodale ( n=366 pazienti ); è stato aggiustato dopo che FLOT è diventato un'opzione per un disegno di non-inferiorità con un margine del 5% per la chemioterapia perioperatoria ( n=540 ).
Tra il 2013 e il 2020, 377 pazienti sono stati assegnati in modo casuale, di cui 362 inclusi nella popolazione ITT ( 327 maschi, 90%, e 360 bianchi, 99% ): 184 nel gruppo chemioterapia perioperatoria e 178 nel gruppo terapia trimodale.
Lo studio si è concluso prematuramente nel dicembre 2020, dopo la seconda analisi provvisoria di futilità ( 143 decessi ), sulla base di parametri di sopravvivenza simili e dell’impatto della pandemia di COVID-19.
A un follow-up mediano di 38.8 mesi, la sopravvivenza globale mediana è stata di 48.0 mesi nel gruppo chemioterapia perioperatoria e di 49.2 mesi nel gruppo terapia trimodale ( sopravvivenza globale a 3 anni 55% versus 57%; hazard ratio, HR=1.03; log rank P=0.82 ).
La sopravvivenza libera da malattia mediana è stata di 32.4 mesi nel gruppo chemioterapia perioperatoria e di 24.0 mesi nel gruppo terapia trimodale, HR=0.89; log rank P=0.41 ).
Il pattern di recidiva, locoregionale o sistemica, non è risultato significativamente diverso ( odds ratio, OR=1.35, P=0.44 ).
La risposta patologica completa ( OR=0.33, P=0.012 ), risposta patologica maggiore ( OR=0.21, P minore di 0.0001 ) e tassi di R0 ( OR=0.21, P=0.0003 ) hanno favorito la terapia trimodale.
L'evento avverso di grado 3-4 più comune era la neutropenia ( 49 su 183 pazienti, 27%, nel gruppo chemioterapia perioperatoria versus 11 su 178 pazienti, 6%, nel gruppo terapia trimodale ), seguita da diarrea ( 20, 11%, vs nessuno ) ed embolia polmonare ( 10, 5%, vs 9, 5% ).
Un paziente ( 1% ) nel gruppo chemioterapia perioperatoria e 3 pazienti ( 2% ) nel gruppo terapia trimodale sono morti a causa di eventi avversi gravi, 2 dei quali ( 1 in ciascun gruppo ) erano probabilmente correlati al trattamento.
Non sono state osservate differenze nella mortalità operatoria ( 5 decessi, 3%, nel gruppo chemioterapia perioperatoria versus 4, 2%, nel gruppo terapia trimodale ), morbilità maggiore o nello stato di salute globale a 1 e 3 anni.
Sebbene sottodimensionato e incompleto, Neo-AEGIS fornisce il più ampio set di dati randomizzato completo per pazienti con adenocarcinoma dell'esofago e della giunzione esofagogastrica trattati con chemioterapia perioperatoria ( prevalentemente il regime MAGIC modificato ) e terapia trimodale CROSS, e ha riportato una sopravvivenza a 3 anni simile e nessuna importante differenza negli esiti di qualità di vita correlata alla salute e operativa. ( Xagena2023 )
Reynolds JV et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2023; 8: 1015-1027
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